心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略

心脏瓣膜疾病是我国的常见病及多发病，其中因风湿性心脏瓣膜疾病而接受住院手术治疗的患者约占我国心脏外科患者人群的30%。心脏瓣膜置换手术在过去、现在及可预料的将来一定时期内仍然是心脏瓣膜疾病患者所需要接受的主要治疗手段。

目前国内临床所治疗的心脏瓣膜疾病患者仍然是以青中年为主，因此置入的人工心脏瓣膜绝大多数为机械瓣膜。为了防止血栓形成及可能的血栓栓塞并发症，心脏机械瓣膜置换术后的患者均需要终身抗凝治疗。而对于生物瓣膜置换术后的患者也需要至少3-6个月的抗凝。

抗凝药物的选择

香豆素类药物（华法林）

抗血小板类药物（阿司匹林、潘生丁等）

肝素 /低分子肝素

凝血酶抑制剂（西米拉坦）

华法林被应用于心脏机械瓣膜置换术后患者的抗凝治疗已超过60年，其安全、有效，已经得到临床医生的一致认同。

华法林的作用机制

华法林是VIT-K拮抗剂，通过抑制肝脏环氧化还原酶使无活性的氧化型VIT-K无法还原成有活性的还原型VIT-K。阻碍VIT-K依赖的凝血因子II、VII、IX、X激活，从而产生抗凝作用。

华法林的药代动力学

华法林在血浆中与白蛋白结合，半衰期36-42h，生物利用度100%。

代谢：主要经肝脏P450代谢，只有＜2%以原型排泄到尿中，肾功能不全的患者无需调整剂量。

60岁的老年人对华法林的抗凝反应比（PT/INR）表现的要强，应适当减量。

华法林的剂量反应关系变异很大，受很多因素影响（如基因、药物、饮食、疾病状态等）。

华法林的药效动力学

华法林的抗凝作用需要等到体内原有的VIT-K依赖的凝血因子（ II、VII、IX、X ）耗竭后才能出现。华法林口服后24h内发生抗凝作用，72-96h达峰值。停药后，随着新的有活性的凝血因子的合成，凝血功能逐渐恢复正常状态。

华法林给药方案

通常在术后第一天或第二天给药。

饱和量给药法：5mg/天×3天，测INR，改维持量。

维持量给药法：2.5mg/天×3天，测INR，调整用量。

华法林抗凝监测及标准

PT：凝血酶原时间（Prothrombin Time）是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映四种VIT-K依赖凝血因子的减少，但是因试剂、方法、技术等因素会不同程度地影响其准确信。

PTR（ Prothrombin Time Ratio）凝血酶原时间比值=患者PT值/正常对照PT值。

INR（International normalize ratio） 国际标准化比值：INR标准模型在1982年被采用，其计算公式为：INR=(PTR)ISI=(患者PT值/正常对照PT值)ISI

ISI:国际敏感度指数（ International sensitivity index）:标定凝血激酶试剂活性

INR可以削除试剂活性不稳定的影响因素，是目前首选的监测指标。

瓣膜置换术后抗凝强度

抗凝强度目标值：1.8-2.5

生物瓣抗凝强度目标值：1.5-2.0

机械瓣：

主动脉瓣置换目标值：1.8-2.3

二尖瓣置换目标值：1.8-2.5

三尖瓣置换目标值：2.0-2.5

双瓣置换目标值：1.8-2.5

目前国内尚无统一的抗凝强度标准，不同的医院可能采用不同的抗凝标准，但趋势是采用低强度抗凝。

INR检查频率

一般开始服用华法林后2-3天应查INR，每2-3天监测一次。

待抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为每周监测一次。

一月后可改为每月一次。

半年后可改为每2-3个月一次。

由于受饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量反应有时会很大，故患者应该定期随访，且间隔时间不宜过长。

药物的影响——抗凝作用增强

华法林的血浆蛋白结合率很高，与其它血浆蛋白结合的药物合用时，竞争结合使非结合型的华法林的浓度增高。如水合氯醛等。华法林经肝药酶代谢灭活，与肝药酶抑制剂合用时，如胺碘酮、甲硝唑、西米替丁、奥美拉唑等。

药物的影响——抗凝作用减弱

华法林经肝药酶代谢灭活，与肝药酶诱导剂合用时，如巴比妥类、利福平等。与增强抗凝血因子合成的药物合用时，如VIT-K、雌激素、口服避孕药等，或影响VIT-K吸收的药物，如考来烯胺等。

食物对抗凝的影响

食物中VIT-K摄入和吸收影响华法林的疗效，导致抗凝作用减弱。全身情况好转，肝功能恢复后常需增加药量，特别是经常吃富含VIT-K的食物，例如：花菜、波菜、胡萝卜、蛋黄、猪肝等。而另一些食物会减增强华法林的抗凝作用，例如：大蒜、芒果、葡萄柚等。但在抗凝剂量调整阶段以后，正常生活习惯中，饮食对抗凝的影响并不重要。

策略：口服华法林的患者不用改变饮食习惯，但应避免酗酒或长期单调地吃一种富含VIT-K的食物。

疾病对抗凝的影响

胆道阻塞、急性病毒性肝炎、甲亢、感染高热等疾病可使VIT-K的吸收减少，增强华法林的抗凝作用。

腹泻、呕吐可影响药物吸收，减弱华法林的抗凝作用。

充血性心衰时，肝脏合成VIT-K依赖凝血因子减少，对口服抗凝剂的敏感性也提高，应减少剂量。

心肌梗塞及肺栓塞病人对口服抗凝剂的耐受力低，凝血酶原时间也可很快延长。

地域及种族的影响

不同地域、不同种族的病人华法林的维持剂量差异很大。大陆华人的日维持剂量为（2.5±0.6）mg，与香港（2.0-3.0）mg和伊朗（3.8±1.0）mg的维持量相近，明显低于南非（4.0-6.0）mg和北美（平均8.78mg）。

产生这种差异的原因不清楚，可能与不同地域、不同种族病人的饮食结构、机体代谢机能差异等有关。

年龄的影响

研究表明在治疗范围内，性别和体重与华法林服用剂量及PT/INR无明显相关。不同年龄组华法林服用剂量差别有显著意义（P＜0.05），35岁以下病人所需华法林剂量约为75岁以上病人的1倍。老年人所需华法林剂量比青年人低。其原因可能与肝脏代谢及合成机能随年龄增长而减退有关，且不排除凝血因子或酶活性变化等因素的影响。

抗凝过度的表现

早期可有皮肤瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也见于硬膜下和颅内。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部压迫症状明显，不常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应和皮肤坏死。大量口服甚至有双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道；一次量过大时尤其危险。

抗凝过度如何处理

INR＞4危险性增加， INR＞5危险性急剧增加

2001年美国心胸外科：

INR＜5,临床无明显出血，不需要快速逆转INR，可减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直到达标。

INR5-9病人中，无出血及高危出血倾向，可停1-2次，达标后小剂量开始服药，如病人出血危险性高，可停一次，同时口服VIT-K1（1-2.5mg），不能口服者，静注0.5-1mg。

INR＞9，临床上无明显出血，口服VIT-K1 3-5mg；有严重出血或INR＞20时，可静注10mg，同时考虑输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物。

出现威胁生命的出血，除静注10mgVIT-K1，用凝血酶原浓缩物替代治疗。

国内的情况与美国有一定的差异，需专科医师根据患者实际做出相应的决定。

静注起效快，但应注意过敏反应，皮下注射疗效不可预期。口服方便安全，疗效明确。