探索微观世界 勇攀科学高峰——医学遗传中心

四川省医学科学院·四川省人民医院医学遗传中心团队共38人，主任杨正林、副主任杨季云。

由中国科学院院士杨正林领衔的四川省医学科学院·四川省人民医院医学遗传中心研究团队，是一个拥有38位成员，在医学遗传研究工作中作出杰出贡献的科研团队，团队成员包括中科院院士、国家杰青、国家高层次人才特殊支持计划领军人才、国家万人计划青年拔尖人才，有国家级人才5名，四川省学术技术带头人11名，四川省特聘专家8名，四川省杰出青年基金获得者10名。团队成员中有博士生导师12名、硕士生导师18名。

成立至今，研究团队取得了从基础到临床的系列原创性成果，推动了遗传性疾病基因研究的发展，并产生了重要国际影响。截止目前，研究团队共发表学术论文300余篇，其中SCI论文230篇。获国家科技进步二等奖2项、四川省科技进步一等奖4项、四川省科技进步二等奖2项、四川省科技进步三等奖2项。团队共获国家自然科学基金52项。发明专利授权36项。先后鉴定23个新的疾病基因，并进行了深入的功能和致病机制研究，其研究成果在国际上处于领先地位，得到国内外同行的认可。

让工作成为事业

四川省医学科学院·四川省人民医院医学遗传中心源于1995年医院创建的分子生物学实验室。中心负责人杨正林，作为四川省引进的首批海外高层次人才回川后，从无到有建立了四川省人民医院分子遗传研究中心。2007年经四川省科技厅批准为人类疾病基因研究四川省重点实验室，2010年成为四川省青年科技创新团队，2016年入选科技部国家重点领域创新团队，2019年成为中国医学科学院院外创新单元，2020年成立医学遗传研究中心。2021年成为国自然创新研究群体。滴管、试剂、显微镜……，基因测序、构建基因组学数据、遗传疾病筛查……这样一群人，他们把工作当事业追求，专注于微观世界，长期潜心研究，甘于吃苦奉献，致力于发现和鉴定人类重大疾病的遗传学基础和致病机制，并将研究成果转化为新型的临床诊断和治疗方案。十年磨一剑，一路走来，中心不仅成为全国知名的医学遗传与罕见病中心，而且还聚集了一批在国内外学术领域极富影响力的精英科研人才。

团队带头人杨正林，作为博士生导师，中国科学院院士，先后获谈家桢生命科学创新奖、吴阶平医药创新奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖，连续九年入选中国高被引学者榜单，以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、四川省科技进步一等奖4项、国家发明专利授权23项；核心成员、博士生导师傅启华，担任中国妇幼保健协会临床诊断与实验医学分会主任委员，长期致力于儿童遗传性疾病基因组学研究，先后发表SCI论文50余篇，主持国家自然科学基金项目7项，国家重点研发计划课题1项；核心成员、医学遗传中心副主任杨季云，作为四川省学术技术带头人，搭建了遗传病临床诊治和遗传咨询平台，作为主要执笔人撰写我国视网膜色素变性和青光眼临床实践指南，作为专家组成员参编两部专家共识，主持国家、省部级科研项目7项，获国家科技进步二等奖1项，发表SCI论文21篇；核心成员、博士生导师朱献军，作为天府青城计划科技创新领军人才，先后鉴定了9个视网膜疾病新基因，发表SCI论文70篇，主持5个国自然项目，作为主要完成人获四川省科技进步一等奖1项。

让成果惠及百姓。多年来，团队以医学遗传病中心（产前诊断中心）、罕见病医学中心、基因测序中心三个二级学科为平台，以细胞遗传实验室、分子遗传实验室、分子肿瘤实验室、遗传咨询与产前诊断门诊及介入性产前诊断手术室为依托，与院内外临床学科合作，着力推广高新技术和研究成果的临床应用。建立染色体病与单基因诊断服务体系，开设遗传咨询门诊，开展优生优育、孕期用药、遗传咨询与产前咨询等系统化和规范化医学遗传学诊治服务。2007年，在省内率先开展血液肿瘤染色体荧光原位杂交、白血病融合基因定量及突变检测。2015年，成为产前筛查与产前诊断和遗传病诊断国家首批高通量测序临床应用试点单位。2021年，在省内率先省内率先将全外显子组测序应用于产前诊断，为产前结构畸形胎儿病因诊断提供了有力手段。2022年在国内率先开展胎儿游离DNA单基因病无创产前检测，可检测92种以新发变异为主的常染色体显性遗传病。开展胎儿单基因隐性遗传病无创产前诊断，可对地中海贫血、血友病、耳聋等12种隐性遗传病进行无创产前基因诊断，处于国内领先。目前，中心已成为国内遗传病产前诊断病种最全的机构之一，涵盖了国内所能进行的产前诊断与遗传病诊断项目。形成了针对遗传病、罕见病、生殖遗传，肿瘤伴随诊断等方面的综合技术优势，累计完成染色体病诊断及产前诊断5.8万例，单基因诊断及产前诊断2.1万例，年平均开展遗传病例咨询1.2万例,在服务人民群众健康上发挥着重要作用。

让不可能变为可能

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）是一种罕见的遗传性眼部疾病，主要影响视网膜和玻璃体的发育和功能。这种疾病通常在婴儿或儿童时期就开始表现出来，但疾病的严重程度因个体而异，有些患者可能只有轻微的视力问题，而另一些患者可能会导致严重的视网膜脱离和失明。这种疾病由多种遗传因素引起的，尽管目前尚无治愈的方法，但早期诊断和及时治疗可以帮助患者减轻症状并延缓疾病的进展。

在研究该疾病的致病基因时，杨正林院士和骨干朱献军教授领导的研究团队遇到了巨大的难题，尽管他们努力地对患者的基因组进行分析和比对，但仍无法确定哪个基因是疾病相关基因。面对这一困境，团队决定同时进行多个基因编辑小鼠模型的构建，尝试模拟患者的基因缺陷，并观察小鼠是否出现类似症状。为了实现这一目标，研究团队的每个成员都投入了大量的时间和精力，不断调整实验方案，寻找突破口。经过长达7年的艰苦努力，终于取得了突破性进展，成功鉴定到了一个新的家族性渗出性玻璃体视网膜病变的致病基因，并且提出了一个新的致病机制，为未来的治疗方法提供了新的思路和可能性，为受疾病困扰的患者带来新的希望。

让疾病在科学面前止步

在中心副主任杨季云的带领下，团队成功检测全省首例无创确诊胎儿结节性硬化症，2022年5月，一对夫妇到遗传咨询与产前诊断门诊就诊。女士是首次怀孕，之前常规产检没有发现明显异常。孕25周时胎儿心脏超声检查提示了意外发现，根据患者提供信息和初步检查结果，杨季云副主任推测，妊娠胎儿很可能罹患由新发突变导致的结节性硬化症，建议进行“胎儿单基因显性遗传病无创产前筛查”检测。通过抽取孕妇外周血检测胎儿的遗传变异信息。3周后，检测报告出来了，结果提示罹患结节性硬化症风险高，建议孕妇行羊膜腔穿刺行产前基因诊断确诊。经过充分遗传咨询，这对夫妇要求终止了妊娠。而最终通过对引产胎儿组织的基因测序也使得这一结论得到了验证，这是四川省内首次运用无创单基因病筛查技术成功检测到胎儿罹患新发突变导致的单基因遗传病。

结节性硬化症临床表现多样，累及皮肤、神经系统、肾脏等多个系统，是终身疾病，如果没有提前发现，胎儿出生后极有可能出现癫痫甚至智力障碍，患者余生都必须进行严密监测，这将给社会和患者家庭带来沉重的负担。除了结节性硬化症外，团队开展的“孕妇外周血胎儿游离DNA单基因病检测”，可以同步筛查92种常见高发的单基因显性遗传病。对早孕期的高发单基因疾病的筛查，为产前诊断和临床决策预留了足够时间，对提高出生人口素质、降低出生缺陷作出了积极贡献。

让老年人的世界更清晰

老年黄斑变性（AMD）是导致老年人视力下降乃至失明的最主要原因，以视网膜黄斑区萎缩为主要特征，其发病机制不明，没有有效的防治手段。而目前全世界有2个公认的致病基因（HTRA1和CFH），其中HTRA1即为杨正林院士团队及其合作者首次发现，其作为亚洲人群最显著的易感基因已被广泛证实。杨正林院士团队还首次发现一个地图样萎缩老年黄斑变性特异基因TLR3。团队的研究成果为老年黄斑变性的早期诊断、预防和治疗奠定了重要基础。而HTRA1的研究被Science杂志每周评论文章认为“开辟了老年黄斑变性致病机制研究的新途径，将发现更好的诊疗手段”，入选Science杂志2006“全球年度十大科技进展”的第六项。

在此基础上，杨正林院士团队又通过研究提出LOC387715和HTRA1协同作用的二元模式来解释老年黄斑变性的发病。基于基础研究成果，杨正林院士团队研制出了老年黄斑变性基因检测试剂盒，建立老年黄斑变性风险综合评价系统，已在全国8个省市多家医院成功推广应用，共检测7330例老年黄斑变性患者，并对筛查出的高危人群进行干预，通过连续5年的随访，结果显示干预组发病率降低5-10%，同时根据基于研究成果制定的老年黄斑变性个体化治疗方案，使疗效提升达20%。