个体化药物治疗四川省重点实验室
个体化药物治疗四川省重点实验室由电子科技大学附属医院·四川省人民医院和成都地奥制药集团有限公司于2015年共同建立，是个体化药物治疗检测及药物筛选的开放性平台。实验室从临床实际需求出发，进行个体化治疗相关的检测、数据收集、靶点发现和药物筛选，再回归至临床应用，形成一个完整的转化医学研究体系，实现“产学研用”的有机结合，为西南地区众多疾病患者提供个体化药物治疗服务，为政府在个体化药物治疗方面的决策提供数据和支撑，为保障患者健康权益和改善“看病贵”等重大民生问题带来良好的社会和经济效益。实验室建筑面积约2000 m2,固定资产总值约6000万元。
一、 研究方向
1. 个体化药物治疗检测和应用；
2. 个体化药物治疗指南；
3. 个体化药物发现与评价。
主要研究内容：个体化药物治疗检测和应用方向主要从事药物基因组检测和治疗药物监测等临床检验项目，预测患者用药的安全性和有效性，以提高个体化用药的成功率；个体化药物治疗指南方向主要采集患者药物治疗过程中的病理生理、疗效及不良反应等静态和动态数据，运用群体、随机动力学和大数据研究的方法，构建基于药物基因组、转录组、蛋白组和代谢组学的大数据关联模型，获得个体化药物治疗的科学依据，用于药物治疗指南的制定；个体化药物发现与评价方向主要从事先导化合物的筛选和优化、疾病治疗新靶标的发现、新型递药系统开发和上市药物的二次评价等研究。
二、 人才梯队
实验室现有固定成员45人，专业覆盖临床药学、药物化学、药剂学、药理学、药物基因组学、大数据分析和循证医学等多个研究方向。成员中有四川省学术与技术带头人2人，四川省特聘专家1人，四川省杰出青年基金获得者2名，四川省“百人计划”入选者1人，“成都人才计划”项目入选者3人；在国家级学术组织中任候任主任委员1人次，副主任委员6人次，常务委员5人次，委员17人次；在省级学术组织中任主任委员5人次；在SCI期刊及国家级核心期刊中任副主编4人次、编委10余人次。
团队成员有正高级职称21人，副高15人，中级9人；博士学位30人，硕士13人，本科2人；40岁以下研究骨干21人，11名骨干具有海外留学经历，是实验室后续发展的储备力量；多名成员是电子科技大学医学院、中科院成都生物研究所研究生导师，其中博导4名，硕导18名，实验室现有在读博士研究生4名，硕士研究生65名。
三、 研究成果
十三五期间，实验室共立项各级科研项目120余项，其中，国家级项目8项，包括国家重点研发计划主动健康和老龄化科技应对重点专项1项、国家自然科学基金面上项目1项、青年项目6项；省部级项目21项，包括四川省科技厅重点研发计划2项；厅局级项目58项。立项总经费近3000万元。以第一作者和通信作者身份共发表学术论文360余篇，其中，SCI收录140余篇（影响因子>5分24篇，>10分5篇），北大核心期刊90余篇；主编/副主编著作11部，参编14部；申请专利20余项，获得发明专利授权12项，实用新型专利授权6项；获得四川省医学会医学科技一等奖和二等奖各1项。
代表性研究成果：
1. 个体化药物治疗平台建设及应用
临床治疗中，不同患者用药后疗效及药品不良反应差异大，而临床用药仍未摆脱“千人一药、千人一量”的粗放模式。解决上述问题的有效办法就是进行个体化药物治疗的研究和应用。近年来实验室承担了我院国家临床重点专科（临床药学）建设的部分任务，在任务执行中重点打造了基于药物基因组检测和治疗药物监测的个体化药物治疗检测平台。通过多年建设和发展，平台功能日益完善，规模也逐步扩大。其中，药物基因组检测实验室现已具备焦磷酸测序、基因芯片和实时荧光定量PCR三大检测平台，可针对CYP2C19、ALDH2、MTHFR、CYP2C9、VKORC1、CYP3A5、SLCO1B1等多种药物代谢酶和转运体的26个位点开展基因多态性检测，为临床上个体代谢差异大、治疗窗窄或安全指数低的24种药物提供个体化用药指导，涵盖了肿瘤科、心血管、神经内科、心身医学科、血液科、器官移植中心、心脏外科等16个临床科室用药，目前年检测样本量已达4000余例；治疗药物监测实验室现已建立了全自动化学发光免疫分析系统、LC/MS、HPLC等检测平台，可开展监测项目共24种，涉及抗癫痫类药物、免疫抑制剂、毒物分析和维生素含量分析等，覆盖科室达25个，年监测样本量逾2万例。
基于以上检测结果，我们为临床患者提供个体化用药建议，显著提高了临床药物治疗的有效性，降低了患者的用药风险和不良反应，节省了医疗费用。为了更有效的整合医疗资源，推动个体化药物治疗检测在我省的普及和发展，以及相关研究工作的深入开展，实验室作为牵头单位，联合多家省内医疗机构成立了“四川省个体化药物治疗联盟”，并合作开展了“西南地区急性淋巴细胞白血病患者甲氨蝶呤代谢相关基因多态性、血药浓度及不良反应之间的相关性”、“西南地区人群基于基因多态性与抗结核药物诱导肝毒性的相关性”等多个研究项目，拟打造贯穿产学研用多层面的个体化药物治疗联盟。经过多年努力，我室个体化药物治疗平台建设及应用项目已达到国内先进、省内领先水平。2017年申报的“药物基因组检测及个体化治疗平台建设的研究及应用”项目获得四川省医学会医学科技奖一等奖。
2. 基于人工智能技术的用药预测模型和平台研究
随着医院信息系统的不断完善，越来越多的真实世界数据被记录。基于真实世界数据的临床研究解决了传统临床研究因纳排标准严格、干预措施单一所造成的外部有效性差的问题。真实世界医疗数据的高维和复杂性要求研究者采用适宜的分析方法进行数据分析。近些年，以深度学习为代表的人工智能技术正在引领新一代的科技革命，但在医疗领域，深度学习的应用还有待深入探索。
实验室团队创新性地通过数据挖掘和有监督的学习技术建立药物使用过程中的关键预测模型。例如：建立的2型糖尿病患者用药依从性模型可帮助医疗工作者识别患者潜在的依从性风险，给予个体化干预；中成药不良反应预测模型有助于选择药物时避免相关不良反应的发生。此外，开展的“老年常见病多重用药管理体系构建及集成应用示范”获得了国家重点研发计划的资助。该课题针对老年人多重用药问题，通过对老年患者用药真实世界数据研究和安全指南知识图谱研究，建立老年常见病多重用药风险监测预警平台和老年用药评价管理与咨询服务平台，并以“云平台+医联体”的信息化构架部署集成应用，形成“国家医学中心-区域中心医院-社区医院-居家”的全层级医联体架构，为提高各层级安全合理用药、降低不良反应风险提供帮助和服务。2020年，实验室团队联合电子科技大学大数据中心成立了药品评价与智能决策研究中心。
3. DATR临床预测生物标志物研发项目
2015-2019年期间，实验室承担了国家重大新药创制专项项目“基于外源凋亡通路的抗肿瘤I 类新药“注射用多功能凋亡受体激动剂（DATR）临床研究（2015ZX09101010）”与四川省科技计划项目“抗肿瘤I类新药“注射用多功能凋亡受体激动剂（DATR）”临床生物标志物研究（2016JQ0018）”项目。通过项目实施，解决了重组蛋白大规模发酵、纯化等关键技术，可一次性高密度发酵250L以上、批次纯化蛋白35-50g，年生产能力可达5-10kg，实现了DATR重组蛋白的规模化生产；于2015年7月启动了DATR的 I期临床研究，拟考察DATR不同给药剂量在中国晚期恶性肿瘤患者单次/多次给药的安全性，在人体的最大耐受剂量（MTD）及剂量限制性毒性（DLT），为II期临床研究推荐安全剂量，以及评价DATR在人体单次和多次静脉给药的药代动力学特征，试验结果显示DATR安全性良好，但可能存在肿瘤耐药性和个体化差异导致的在部分受试患者中疗效不佳。为解决这一问题，实验室于2017年开展了DATR个体化治疗与临床研究，寻找DATR相关生物标志物，现已筛选出2-5个候选生物标志物，完成了对1-5个循环肿瘤细胞的5个候选生物标志物的分析检测，研究成果申请发明专利1项。DATR相关生物标志物的鉴定和发现，为DATR疗效和毒副作用预测和后续临床试验的实施及提升临床试验成功率具有极大的促进作用。该重组蛋白如能顺利上市，可使适用该药物的肿瘤患者显著受益。
4. 新型生物材料与药物传递系统研究
实验室研究人员与国内外知名高校和研究团队建立了长期的合作关系，利用有机能源碳材料开发具有良好生物相容性的纳米诊断和光热治疗试剂，取得了阶段性进展，相关研究项目得到国家自然科学基金和省科技厅杰出青年基金的资助。
光热治疗是利用光热转换效率较高的材料在近红外区域对光的吸收并产生热量，导致癌细胞局部高温从而杀死癌细胞来治疗癌症的一种无创疗法。碳点作为一种新型的纳米发光材料，广泛应用体内像，光诊断治疗，药物递送，生物传感，生化分析检测等。碳点具有荧光特性，不同制作工艺和原料会产生不同的激发波长和最大发射波长。我们通过大量筛选、功能修饰和生物相容性改良，发现了高灵敏度和低毒的光热治疗和诊断试剂。研究团队近年来在此方向已申请多项发明专利，现已获得授权2项；连续发表多篇SCI论文，其中4篇论文被中科院分区一区期刊Adv Funct Mater、Nano Res、Chem Comm、Nanoscale收录，最高影响因子16.836。2018年在J Mater Chem B杂志发表的一篇相关论文目前被引次数在全球排名前1%，我室蔡璐璐博士入选材料科学领域高被引中国作者名单。我室已在相关研究领域处于国内先进水平，该方向研究成果在个体化诊疗、生物探针、医学成像、药物递送、传感、催化等领域具有良好的应用前景。加之其制备工艺绿色环保，成本较低，附加值高，具有广泛的社会和经济效益，具备进一步开发和转化的潜力。
5. 以临床价值为导向集成人工智能和基因编辑等共性关键技术的个性化新药研发与评价
本项目拟建立以临床价值为导向的新药临床前有效性及药物代谢共性关键技术研究与评价集成平台，并应用于肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病等重大疾病的新药研发，促进成果转化。本项目的实施得到了国家自然科学基金和四川省科技厅重点研发计划项目的支持。
本项目已开展或正在开展以下研究工作：1）基于人工智能的靶点和新药发现及其作用机制与靶点验证技术的研究；2）重大疾病动物模型及新型特色模型的建立，包括LDLR-/-TLR4-/-, ApoE-/-TLR-2-/-等双基因敲除的心血管疾病转基因小鼠模型，DYRK1A单倍体缺陷、p16条件性基因敲除等糖尿病小鼠模型，Nfr2-/-CCKR-2-/-双基因敲除和DOCK2+/-、DOCK-2-/-、ELMO1-/-基因敲除等类风湿性关节炎小鼠模型，以及基于BaF3细胞的耐药突变靶点等效基因细胞系模型等，并将其应用于相关治疗药物的有效性评价；3）基因转染载体、智能仿生药物递药系统、微纳米制剂等高端制剂的药代动力学研究。目前该项目仍在进行中，通过前期的模型构建、药物筛选与评价，我们在自噬调控剂、Aurora-A/PLK1双靶点抑制剂，以及可克服临床耐药的新型ALK抑制剂和EGFR抑制剂的研究方面已经取得了一些阶段性研究成果，现已申请相关专利6项，获得授权3项，并在JCR一区杂志Journal of Medicinal Chemistry和Europe Journal of Medicinal Chemistry等上面发表多篇原创性论文。
四、学科地位
个体化药物治疗四川省重点实验室是国内较早将个体化药物治疗概念应用于临床的单位之一，在西部地区个体化治疗研究领域具备较高的影响力。团队成员在国内多个本领域相关学术组织担任主委和副主委，充分显示了业内同行对实验室团队实力和前期工作的认可。通过进一步建设和发展，力争将实验室打造成为国内一流的精准医学和药物研究平台。
实验室从临床实际需求出发，进行个体化治疗相关的临床检测、药物的真实世界与大数据研究、靶点、生物标志物和药物研究与开发，目前已形成了一套完整的转化医学研究体系，并拟打造GLP、GCP、GMP全链条一体化新药研发集成平台，促进省内乃至国内的新药研究与转化。近年来，依托实验室平台，我们牵头成立了四川省个体化药物治疗联盟、药品评价与智能决策研究中心，团结和组织了四川省内广大从事个体化药物治疗相关科学研究、产业开发和临床应用的专业人士，促进了我省个体化用药基因检测技术的发展和临床应用，同时带动基层医院的药学人员做好药学服务转型，促进了整个四川省公立医院与城乡基层医疗卫生机构的安全合理用药，惠及民众健康。